某些SSRI藥物可能同時拮抗組織胺受體 (histamine receptor)、毒蕈鹼受體 (muscarinic receptors) 和 5HT2c受體，這些作用可能導致嗜睡或疲倦的副作用。典型的藥物包括：帕羅西汀 (paroxetine)、氟西汀 (fluoxetine) 和西酞普蘭 (citalopram)。

SSRI提升大腦中的5-羥色胺 (serotonin) 水平，會通過自我調節機制影響大腦的「喚醒系統」，減少與清醒相關的神經傳遞物質（如去甲腎上腺素 (norepinephrine)、組織胺 (histamine) 和乙酰膽鹼 (acetylcholine)）的分泌，進一步降低清醒度，導致疲倦或倦怠感。部分SSRI（如舍曲林 (sertraline) 和氟西汀 (fluoxetine)）可能在一定程度上提升去甲腎上腺素的水平，反而加重這種疲倦效果。儘管如此，所有SSRI都可能因自我調節機制導致疲倦，只是程度因藥物和患者而異。

另外，如果SSRI在晚上服用，可能影響睡眠質量，導致間斷性清醒或淺眠，進一步降低整體睡眠的恢復效果。這可能與5-羥色胺在睡眠調節中的作用有關，因此建議調整服藥時間（如改為早晨服用）。

根據系統性綜合分析 (meta-analysis) 的數據，SSRI對患者的認知功能無顯著損害。然而，臨床上確實存在部分患者反映在服用SSRI期間出現某些認知相關症狀，例如注意力下降、記憶力減退等。這些症狀可能是個體差異或藥物反應的表現，但不一定適用於所有患者。

對於需要高精神負荷工作的抑鬱症患者，除了SSRI外，還有其他類型和組合的精神科藥物（非僅限於SSRI）可以幫助改善抑鬱症狀，同時減少對認知功能和清醒度的影響。這些藥物的選擇需根據患者的具體情況，由醫生制定個體化治療方案。